Nature：卵巢癌免疫治疗新突破！PPP2R1A基因突变预示患者良好预后

近年来，免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症治疗中取得了显著成效，但在卵巢癌尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC）中，其疗效仍面临诸多挑战。卵巢透明细胞癌是一种罕见且预后较差的卵巢癌亚型，其对铂类化疗耐药性强，传统治疗方法效果不佳。卵巢透明细胞癌患者在一线治疗进展后的中位总生存期仅为10.9个月，且对单一PD-1/PD-L1抑制剂的响应率极低，仅为5%至15%。因此，探索新的治疗策略和预后标志物对于改善卵巢透明细胞癌患者的临床结局至关重要。

2025年7月2日，发表在国际杂志Nature上题为“PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究聚焦于卵巢透明细胞癌患者对免疫检查点阻断疗法的反应，研究人员通过对接受免疫检查点阻断疗法的卵巢透明细胞癌患者队列进行深入分析后发现，携带PPP2R1A基因突变的肿瘤患者能展现出显著延长的总生存期和无进展生存期。PPP2R1A基因编码蛋白磷酸酶2A（PP2A）复合体的常见支架亚基，其突变在卵巢透明细胞癌中较为常见。研究人员进一步在多个癌症类型的免疫检查点阻断疗法治疗的患者队列中验证了这一发现，并通过转化分析揭示了PPP2R1A突变肿瘤在免疫治疗中的独特免疫特征。

PPP2R1A突变或与卵巢透明细胞癌患者接受免疫检查点阻断疗法后较长的生存期有关

文章中的实验对象为34名接受抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗体联合治疗的铂耐药卵巢透明细胞癌患者。这些患者中，11名患者的肿瘤携带PPP2R1A突变，研究人员收集了患者的临床数据，并对肿瘤活检样本进行下一代测序分析。实验流程包括对患者肿瘤样本的RNA测序、免疫细胞浸润分析及空间多组学分析等，同时研究者还利用体外细胞模型和体内动物模型，通过CRISPR基因编辑技术构建了PPP2R1A突变的细胞系，并评估了这些细胞系对CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断疗法的敏感性。

研究结果表明，PPP2R1A突变的肿瘤样本在治疗前就显示出增强的IFNγ信号通路活性，这就表明适应性免疫反应的激活，当免疫检查点阻断疗法治疗后，这些样本中与免疫反应相关的多条信号通路会进一步增强，包括炎症反应、补体途径等。此外，PPP2R1A突变的肿瘤样本在治疗后会显示出更高的肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞和活化自然杀伤（NK）细胞的比例，及T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）丰富度的增加。空间多组学分析进一步揭示了PPP2R1A突变样本中三级淋巴结构（TLS）的存在，这些结构与免疫检查点阻断疗法治疗的良好反应相关，在动物模型中，PPP2R1A突变的肿瘤对免疫检查点阻断疗法治疗能表现出更高的敏感性，而且肿瘤体积和重量会显著减少。

最后，研究人员强调了PPP2R1A突变作为预测免疫检查点阻断疗法治疗反应的潜在生物标志物的重要性，PPP2R1A突变不仅与卵巢透明细胞癌患者接受免疫检查点阻断疗法治疗后的良好预后相关，而且可能通过增强肿瘤微环境中的免疫激活来提高其治疗效果。此外研究人员还提出了通过药物抑制PP2A活性来增强免疫检查点阻断疗法疗效的可能性，为未来的治疗策略提供了新的方向。尽管研究样本量有限，且可能存在其它突变对治疗反应的潜在影响，但这些发现为免疫检查点阻断疗法及其它癌症类型的免疫治疗提供了重要的参考和新的研究方向，有望改善患者的临床预后。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Dai, Y., Knisely, A., Yano, M. et al. PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09203-8